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Das diagnostische Dilemma LongCOVID und die Frage nach dem Biomarker - Ein Plädoyer für sinnvolle Diagnostik


Autor: Dr. med. Ellen Kaminski

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Für Menschen, die Zugang zu den Corona-Impfstoffen haben und ihn nutzen sind die unmittelbaren Gefahren durch eine SARS-CoV-2 Infektion nahezu gebannt. Drastische Verläufe, die in Hospitalisierung oder Tod enden, wie wir sie in den ersten Monaten der Pandemie häufig sehen mussten, sind seltener geworden. Wie groß aber ist die Gefahr von COVID19-Spätfolgen mit Organschädigungen und chronischen Beeinträchtigungen? Von einer Infektion mit der Omikron-Variante erholen sich die meisten Menschen von COVID19 innerhalb weniger Tage. Beunruhigend ist aber, dass ein bis zwei von zehn Corona-Infizierten einen chronischen Verlauf entwickeln. Inzwischen haben wir genügend solide Studiendaten, um zu wissen, dass die Corona-Pandemie bei Millionen von Menschen zu einer chronischen Erkrankung führen wird. Für dieses Krankheitsbild hat sich die Bezeichnung LongCOVID als erste weit verbreitet. Sie wurde bereits im Frühjahr 2020 von Betroffenen geprägt, und anschließend von vielen ÄrztInnen und WissenschaftlerInnen übernommen. Bis neue Erkenntnisse genauere Definitionen dieses Syndroms ermöglicht, verwenden wir ebenfalls bevorzugt den Begriff LongCOVID.

LongCOVID ist gekennzeichnet durch Krankheitszeichen im Anschluss an eine COVID19 Infektion, die typischerweise innerhalb von 4-12 Wochen auftreten. Dazu gehören verschiedene Anzeichen von Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenschäden, Stoffwechselstörungen wie Diabetes, Gerinnungsprobleme, Magen-Darmstörungen und neurologische Erkrankungen in verschiedenen Formen und Ausprägungen. LongCOVID Definitionen, darunter auch diejenige der Weltgesundheitsorganisation (Abb. 1a), beinhalten zudem den Zusatz, dass andere Krankheiten ausgeschlossen sein sollten. Wozu wir anmerken möchten, dass sich Symptomkomplexe auch überlappen können und COVID19 auch zur Verschärfung vorbestehender Krankheiten führen mag. In der deutschen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. wird die Bezeichnung nur auf Patienten angewendet deren Beschwerden eine medizinische Behandlung einfordern (Abb. 1b). Neben Störungen der Organsysteme treten häufig Anzeichen auf, die mit einem schlechten allgemeinen Wohlbefinden zusammenhängen, so wie allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Haarausfall, Schlafstörungen oder Schmerzen. Die dadurch gestiegene Krankenlast mit zusätzlichen Gesundheitsausgaben für COVID19 Patienten über den Zeitraum von 6 Monaten wird gespiegelt in dem erhöhten Verbrauch verschiedener Medikamente, darunter Schmerzmittel (Opioide und Nicht-Opioide), Antidepressiva, Angstlösende Medikamente (Anxiolytika), Blutdrucksenker und Stoffwechselmedikamente wie Lipidsenker, Schilddrüsenmedikamente, orale Anti-Diabetesmittel und Insulin. Gleichermaßen auffällig sind hier auch die nachweisbaren Veränderungen der Laborbefunde in verschiedenen Organsystemen. Eine Untersuchung zur Belastung des Gesundheitswesens in den USA zeigt eindrücklich, dass bei Erwachsenen noch mindestens sechs Monate nach der COVID19-Diagnose ein übermäßiger Bedarf an medizinischer Versorgung und Exzess-Kosten zu verzeichnen sind. Bei Patienten zwischen 45 und 64 Jahren wurden dabei langfristig die größten medizinischen Mehrausgaben benötigt.

Wir haben drei wichtige Erkenntnisse zur Risikoabschätzung: (1) das Risiko für Spätfolgen besteht auch bei Menschen, die nur leichte oder keine Symptome, während der akuten Infektion hatten. Dies betrifft die Mehrheit der Menschen mit COVID19. (2) Das LongCOVID Risiko nimmt mit dem Schweregrad der COVID19-Infektion zu. Es steigt von nicht hospitalisierten über hospitalisierte Personen an, bis hin zu Menschen, die auf einer Intensivstation behandelt wurden. (3) Die Häufigkeit von Spätfolgen nimmt mit der Anzahl der Infektionen zu. Je häufiger eine COVID19-Infektion durchmacht wird, desto größer ist das Risiko für eine LongCOVID Erkrankung. Forschende an der Washington University in St. Louis haben in bahnbrechenden Studien gezeigt, dass jede COVID19-Episode das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes und kognitiven Verfall, auch langfristig erhöhen kann.

Bei den COVID19 Spätfolgen geht es um chronische Erkrankungen, die eine längere, möglicherweise sogar lebenslange Behandlung einfordern. Dieser Anstieg der Krankheitslast könnte weitreichende Auswirkungen auf viele Bereiche unseres Lebens haben. LongCOVID kann schwere Behinderungen und funktionelle Ausfälle hervorrufen. Die Fähigkeit der Betroffenen, zu arbeiten, sich zu engagieren und am Familien- und Gemeinschaftsleben teilzunehmen ist zum Teil erheblich beeinträchtigt. Die Erkrankung führt zu vielfältigen Auswirkungen auf die psychische Gesundheit. Dazu kommen sekundäre Folgen durch das anhaltende Leiden und den Stress, den die Krankheit verursacht. Es handelt sich also um teils schwerwiegende Einschränkungen für die Betroffenen und ihr Umfeld, die in ihrer Gesamtheit schließlich den Arbeitsmarkt, die wirtschaftliche Produktivität und den gemeinsamen gesellschaftlichen Wohlstand betreffen. Regierungen und Gesundheitssysteme müssen auf den bevorstehenden Anstieg der Patienten und die notwendige Gesundheitsversorgung vorbereitet sein.

Die zugrunde liegenden Mechanismen für LongCOVID sind noch nicht geklärt. Zu den anerkanntesten Hypothesen zählen eine anhaltende Entzündungsreaktion, verursacht etwa durch den Verbleib von SARS-CoV-2 Viren oder Virenbestandteilen in Organen und Geweben, oder einer infolge der Infektion auftretenden Autoimmunerkrankung (Abb. 2). Bisher fehlen uns sowohl kurative (heilende) Therapien als auch diagnostische LongCOVID-Marker (Biomarker) für die frühe Identifizierung von COVID19-Infizierten, die mit einem erhöhten Risiko für Spätfolgen belastet sind. Um dennoch die individuelle und gesellschaftliche Krankheitslast durch die fehlgeleitete COVID19 Genesung zu reduzieren, muss unser Ziel daher die frühzeitige Aufdeckung und Erkennung von Organschädigungen sein. In diesem Sinne hat auch die Weltgesundheitsorganisation 2021 ihre Leitlinien für COVID19 angepasst, mit der Empfehlung den Zugang zu einer Nachbehandlung für alle Patienten zu ermöglichen.

Eine medizinische Nachsorge innerhalb von 6-12 Wochen nach einer akuten COVID19-Infektion ist grundsätzlich anzuraten.

Das diagnostische Dilemma bei LongCOVID hat viele Seiten. Es fehlen standardisierte Bewertungen, diagnostische Marker und Behandlungsalgorithmen für Patienten. Neben den immer noch unterschiedlichen Namen und Definitionen des Krankheitsbildes sind es vor allem die vielfältigen Symptome, die einzeln oder in Gruppen auftreten können, die eine Standardisierung schwierig machen. Auch Stärke und Ausprägung der Störungen sind unterschiedlich und können im zeitlichen Verlauf schwanken. Die individuellen Symptome einer anhaltenden Entzündung unterschiedlicher Organe und ein breites Spektrum an überlappenden Symptomen mit anderen Krankheiten sind eine Herausforderung an die Diagnostik. Bei den rund 30% der Patienten, die bei der Ersterkrankung keine Symptome hatten, bleibt der Verdacht auf LongCOVID zunächst diffus. Dazu kommen diagnostische Unsicherheiten durch den verbreiteten Gebrauch wenig zuverlässiger Testmethoden. Insbesondere im dritten Pandemiejahr wurde vielfach auch gänzlich auf eine Testung verzichtet. Dementsprechend haben wir eine hohe Dunkelziffer von nicht erkannten und von fraglichen Infektionen. Ein wichtiger Baustein bei dem Verdacht auf LongCOVID kann deshalb der Nachweis von spezifischen SARS-CoV-2 Antikörpern sein. Die Höhe des Antikörperspiegels ist auch ein wichtiger Puzzlestein bei der Einschätzung des individuellen Corona-Infektionsrisikos. Da wir mittlerweile wissen, dass sich die Immunreaktionen, sowohl auf eine Corona-Infektion als auch Impfung stark unterscheiden können, sollten Antikörper-Messungen immer im Zusammenhang mit der Krankheitsgeschichte der betreffenden Person interpretiert werden. Weitere diagnostische Marker können uns Aufschluss über den allgemeinen Gesundheitszustand und eine eventuelle Beeinträchtigung des Körpers geben (Abb. 3). Schädigende Auswirkungen des Virus auf spezifische Organsysteme werden so durch planvolle Diagnostik frühzeitig identifiziert. In einem weiteren Schritt müssen auch andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomspektren bedacht werden, so wie rheumatoide Arthritis, Sarkoidose oder Lupus.

Die Frage nach dem Biomarker. Um LongCOVID-gefährdete Menschen im Voraus zu erkennen haben sich viele WissenschaftlerInnen auf die Suche nach einem LongCOVID-Biomarker gemacht. Angesichts der Unsicherheit, die aktuell noch beim Nachweis von LongCOVID besteht, wurde auch die Suche nach einem akkuraten Diagnostik-Biomarker intensiv vorangetrieben. Mittlerweile gibt es hunderte von Veröffentlichungen dazu. In den sozialen Medien werden Serumspiegel von Neurofilament-Leichtketten, Tumor-Nekrose-Faktor, mitochondrialer DNA, Kynurenin oder Krebs von den Lungen 6-Faktor diskutiert und Tipps verbreitet welche Ärzte bereit sind solche Faktoren zu messen. Selbst erektile Funktionsstörungen wurden als Biomarker für den Schweregrad von LongCOVID beschrieben. Die meisten der untersuchten Marker können allerdings nur ein gewisses LongCOVID-Risiko, möglicherweise nur für eine Subgruppe von Betroffenen umschreiben. Erfolgversprechende Indikatoren für ein LongCOVID-Risiko sind der Nachweis eines Typ-2-Diabetes, einer SARS-CoV-2-RNAemie, einer Epstein-Barr-Virus-Virämie und einige spezifische Autoantikörper. Bei Patienten, die später hauptsächlich gastrointestinale LongCOVID Probleme entwickelten, zeigte sich früh eine besondere Dynamik von spezifischen Immunzellen (CD8+ T-Zellen), die gegen SARS-CoV-2 und interessanterweise auch gegen das Cytomegalievirus gerichtet waren. Um es auf den Punkt zu bringen: Trotz einer Vielzahl von interessanten Kandidaten gibt es (noch) keinen Biomarker, mit dem man LongCOVID voraussagen oder zuverlässig nachweisen kann. Eine breite Anwendung dieser speziellen Diagnostik kann daher im Moment nicht empfohlen werden.

Ingenium Labs engagiert sich seit 2020 aktiv und innovativ in der medizinisch-diagnostischen Pandemie-Bewältigung. So haben wir als erstes Labor in Deutschland mit einem kontaktfreien SARS-CoV-2 PCR-Test einen weltweiten Reiseservice ermöglicht und Firmen und Betriebe zeitnah durch PCR-Komplettpakete geschützt. Um die sich abzeichnende finanzielle Pandemie-Bürde der Gesellschaft einzudämmen, hat Ingenium Labs von Beginn an qualifizierte günstige Lösungen gesucht. Mit einem völlig neuen Verfahren zur Varianten-Identifizierung, dem Ingenium-M20-Test konnten bereits die schwerwiegenden "Variants of Concern" B.1.1.7 (Alpha) und B.1.617.2 (Delta) über Massenspektrometrie schneller und kostengünstiger als über Sequenzierungen identifiziert werden. Geeignete günstige PCR-Pooltest-Programme wurden bereits im Frühjahr 2021 etabliert und konnten anschliessend auch sehr erfolgreich in Schulen und Kitas eingesetzt werden.

Als Facharztlabor gehen wir beständig neue Wege, um den Aufbau von Kapazitäten für eine angemessene ambulante Versorgung in unserem Gesundheitssystem zu ermöglichen.

Der Ingenium-Impfkompass und der COVID19-Gesundheitscheck zur frühen Erkennung von LongCOVID. Auch die COVID19-Spätfolgen-Problematik haben wir zeitig erkannt und entsprechend unseren Daten-Analysepool umgebaut und eingesetzt. Für die Untersuchung und zur medizinischen Beurteilung des Corona-Immunstatus wurde ein zuverlässiger SARS-CoV-2 Antikörper-Assay validiert und ein unkomplizierter, bundesweiter Zugang dafür etabliert. Zusammen mit der individuellen Krankheitsgeschichte kann diese Untersuchung als Impfkompass in Anspruch genommen werden. LongCOVID Symptome sind komplex und individuell. Das erfordert individuelle Lösungen. Besonders problematisch ist der Aspekt, dass sich nicht alle Spätfolgen durch eindeutige Symptome erkennbar machen. Es kann deshalb zu einem unbemerkten Fortschreiten von Organschäden, etwas an Herz oder Niere kommen. Um dies zu vermeiden haben wir ein sinnvolles diagnostisches LongCOVID-Stufenprogramm entwickelt. Mit diesem LongCOVID-Gesundheitscheck im Anschluss an COVID19-Infektionen setzen wir verschiedene Parameter in einem Baukastensystem zur Analyse ein.

Die frühe und sichere Diagnosestellung von COVID19 Folge- und Organschäden bleibt eines unserer wichtigsten Ziele in der Bewältigung der LongCOVID Gesundheitskrise.

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